作者/星空下的卤煮

编辑/菠菜的星空

排版/星空下的三明治

4月7日，一则关于美国癌症研究协会（AACR）预计于4月14日至19日举办的消息点燃了创新药板块。首药控股（688197）20CM涨停，百济神州（688235）收涨13.68%，贝达药业（300558）等多股也纷纷收获10个点以上的涨幅。

AACR是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织，很多创新药企会在AACR上披露旗下产品的相关情况。所以有重磅产品临床数据披露，且预期较好的上市公司往往会被资金先手埋伏一波，股价提前催化。

头部创新药企，“N+H+A”三地上市的百济神州除了会在本次AACR大会上披露创新品种的数据之外，3月29日发布的2022年业绩情况也非常受市场关注。虽然亏损仍然难以扭转，但拳头产品百悦泽（泽布替尼）和百匯泽（帕米帕利）这两款抗肿瘤小分子靶向药的销售额增长幅度还是比较大的。

以前咱们聊过CAR-T/PD-1/ADC等技术路径的抗肿瘤药物，今天就着小分子谈谈。

一、新技术风起云涌，小分子仍是抗癌主流

小分子是相对于大分子而言的，具有单一明确有效成分、分子量在1000道尔顿以下的有机化合物分子。目前临床使用的大部分药品都是小分子药物，不过近年来单克隆抗体、重组蛋白等大分子生物药的占比也越来越高。

要具体到抗肿瘤小分子靶向药，我们先来全面地认识一下癌症的治疗手段。

经过百年来的演进，目前人类已经有手术、放射治疗、化疗、靶向治疗以及免疫疗法这五大类手段来对抗癌症。其中靶向治疗药物是指能抑制癌症特定基因、蛋白质或有助于癌细胞生长生存的微环境等方面，从而抑制甚至阻断肿瘤进展的药物。通常分为两种，一类是抗体类药物，以我们提到过的K药、O药这些XX单抗为主。一般为分子量较大的蛋白质，作用于细胞外；第二种就是本文想聚焦的各种小分子靶向药物，可以进入细胞内部作用，目前以替尼类为主。

虽然近年来癌症治疗领域免疫、细胞和基因疗法百花齐放，热度大多被各种大分子生物药所占据，但其实有一些问题是大分子药物暂时还解决不了的。比如在肿瘤中枢神经系统转移方面，几乎所有大分子药物都难以传统人体的血脑屏障。而小分子因为分子量小，对细胞的穿透能力也会更强一些。而且小分子药物是化学合成，产能扩张和贮存运输都比较方便，有利于商业化铺开，不会遭遇像CAR-T那样难以大规模制备的窘境。

受益于这些因素，小分子的商业化历史是相对“悠久”的。诺华在2001年就推出了甲磺酸伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂），堪称靶向治疗时代的开拓者。这款药有一个响当当的商品名，那就是电影《我不是药神》里反复提到的“格列卫”。格列卫因其在对慢性粒细胞白血病等适应症上的优异表现，迅速取得了非常辉煌的销售业绩，最巅峰的2011年卖出了46亿美元之多。

从整个小分子靶向药市场来看，2018年全球市场规模大约是428.4亿美元，预计2023年是774.7亿美元，2030年达到1,317.4亿美元，期间CAGR为9.0%。目前小分子靶向药的前沿已经从Bcr-Abl扩展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶点作用，疗效、耐药性等方面也有长足进步。随着每年持续有新药上市，全球小分子靶向药市场也会继续扩容。

二、中国原研药企商业化业绩亮眼

具体到中国市场，目前国内抗肿瘤药物还是以化疗用药为主，能占整体市场的60%以上。小分子靶向药虽然2002年格列卫就获批上市了，但因为临床使用较晚、价格高昂等缘故，长期占比非常有限。但小分子靶向药的增长速度很快，每年都能取得10%以上的增长，据MENET数据，2020年国内重点省市公立医院抗肿瘤小分子靶向药物用药金额近150亿元，较上一年增长11.89%，势头不减。参照海外发达国家和地区的情况来看，预计2030年靶向治疗会取代化疗成为国内主流疗法。靶向药物，尤其是商业化推广更便利的小分子药将占据市场总量的一半，约45.9%。

研发方面，进入21世纪以来，国内药物研发一直处在模仿跟随阶段（Me-too, Me-better, Fast follow），直到2015年药审改革，一系列鼓励新药研发的政策密集出台，国内药物研发才真正进入了创新阶段（
Best-in-ClassFirst-in-class）。贝达药业2011年获批的埃克替尼是国内第一个拥有自主知识产权的小分子靶向抗癌药。2018年和记黄埔医药的呋喹替尼更是第一个从研发到新药上市申请都在国内完成的主流抗癌新药。

从上图可以看出，贝达药业的埃克替尼自获批上市以来销售额增长很快，尤其是2017年大幅降价纳入医保后，虽然当年收入受到影响，但2018年起又重回两位数增长轨道，目前从样本医药销售数据来看已在国内肺癌一线治疗用药中占据了领先地位。看来国内小分子靶向药市场远未饱和，仍然是亟待临床疗效好的新产品的。国产药只要质量能打，绝对能凭借更突出的性价比在与跨国巨头的产品贴脸竞争中不落下风。

光琢磨着蚕食国内市场当然远远不够，和其他路径的抗肿瘤药物一样，海外市场也是国内小分子靶向药的重要目标。目前最值得一提的就是文首说过的百济神州的百悦泽（泽布替尼）。泽布替尼2019年就在美国取得批准，这是中国抗肿瘤药第一次成功出海，目前已经顺利推广到了全球近50个国家和地区，而且在欧美多地还在不断申请新适应症。泽布替尼的顺利铺开和其优越的临床表现分不开，在百济神州发布的一项全球头对头3期临床研究最新数据中，泽布替尼优于强生旗下竞品，这是中国创新药第一次在头对头中打败跨国巨头。当然，百济神州在销售渠道上的投入也是空前的，光是美国地区就有150人的商业化团队。泽布替尼的业绩表现也的确没有辜负百济神州的厚望，2022年全球销售额达5.647亿美元，同比增幅高达159%。

研发和销售投入一时难以压缩，也许百济神州们要想实现稳定盈利还有很长的路要走。但这些重磅产品在国内外市场的表现证明了一点，中国药企是能做出好的小分子靶向药的。

三、医保加持，CXO助推

除了不得不提的2015年药审大改革之外，在国家医疗保障局成立后，国家医保谈判也重点向新药倾斜，力图解决迫切存在的临床需求。在2017-2020年纳入59款抗肿瘤药的基础上，2021年再次新增了18个品种。可以说，近年来对癌症用药的医保支持力度是空前的，这不但是国内癌症患者的福音，也会极大惠及中国肿瘤药创新厂商。

尤其是国内原研药企和CXO都更擅长的小分子领域，从研发到商业化进程都已经很成熟，面对医保以价换量的套路也比较可以接受，肯定要比大分子生物药更适应国内药品领域的诸多新花样。

多说一句CXO，国内CXO行业的红红火火绝对是小分子原研药企直面硬刚跨国巨头的最大依仗之一。首先是中国厂商小分子技术过硬，不但有龙头药明康德（603259）这样全球TOP10的全能玩家，也有凯莱英（002821）这样专注于小分子的细分赛道大佬。从这些公司的业绩及业务分布可以看出，他们在全球竞争格局中的地位是越来越高的。而且国产CXO成本要比海外厂商低很多，这几年CXO热下资本还在不断涌入大肆扩充产能，这也许对CXO公司来说不一定是好事，但对于原研药企而言成本大概率是会持续往下走的。

四、真创新才是突围的不二法门

小分子靶向药领域要想再往前走的话，肯定离不开对癌细胞重要信号通路等靶点认识的加深。目前基因组学、蛋白质组学、代谢组学在不断进步，医学界也陆续发现了更多的生物标志物和靶点，围绕这些新发现研发新型小分子靶向药也就成为了可能。

进一步来说，在与小分子靶向药物市场配合的伴随诊断层面，我们不久前聊过的精准诊断概念也在持续完善。现在的PCR诊断试剂盒和基于NGS 的伴随诊断试剂盒不仅可以检测到常见突变，也可以检测到非经典突变，在分子分型的基础上做更个性化的临床诊疗也可以慢慢实现了。

基于这些技术进步，国内能具备癌症诊断能力的三级医院已多达700多家，越来越多的伴随诊断产品也在陆续获批。这对于小分子靶向药市场来说像是基础设施般的存在，一定也会助推小分子靶向药物临床应用快速扩大。

在药企发展前景方面，笔者认为中小型药企的机会或者说潜力或许比大型药企更大。首先是中小规模厂商研发模式更加灵活，可以更有效率地使用CXO等多种形式来加速重磅药品落地，而国内CXO行业的高性价比给了中小药企底气。第二是大型药企往往研发管线很多，产品庞杂，很难在小分子上投放太多的研发和销售力量。而像贝达药业、韬略生物、艾力斯（688578）这样更专注于小分子、或者某个大适应症的中小厂商，或许更可能有超预期的表现。

国内小分子靶向药物研发应该说还在起步阶段，毕竟2015年药审改革到现在也就8年不到的时间。虽然故事性欠佳，但对于大多数厂商而言，小分子当然是一个更好入手，也更好进行商业化布局的领域。然而这也带来一个问题，那就是同质化竞争会很激烈，同一个靶点的在研新药往往能列成一排。

如何摆脱模仿跟随，走真创新的路子，这是摆在小分子靶向药物原药药企面前的难题。

注：本文不构成任何投资建议。股市有风险，入市需谨慎。没有买卖就没有伤害。